Μενδελική κληρονομικότητα στον άνθρωπο 🧬

👨‍👩‍👧‍👦 Δυσκολίες στη μελέτη της κληρονομικότητας στον άνθρωπο

Το μοσχομπίζελο είναι ιδανικό για τη μελέτη των τύπων κληρονομικότητας. Στον άνθρωπο όμως η μελέτη εμφανίζει πολλές δυσκολίες, επειδή:

οι άνθρωποι έχουν μικρό αριθμό απογόνων,
η κάθε γενιά έχει μεγάλη διάρκεια, περίπου $20-30$ χρόνια,
δεν είναι δυνατόν να γίνουν διασταυρώσεις ανάλογες με του Mendel.

Παρ' όλες τις δυσκολίες η Γενετική Ανθρώπου έχει προοδεύσει. Η μελέτη γίνεται στα άτομα μεγάλων οικογενειών: όσο περισσότερα άτομα μελετηθούν, τόσο ευκολότερο είναι να καθοριστεί ο τύπος κληρονομικότητας.

Μονογονιδιακοί χαρακτήρες

Στον άνθρωπο, Μενδελικό τύπο κληρονομικότητας ακολουθούν οι χαρακτήρες που καθορίζονται από αλληλόμορφα ενός μόνο γονιδίου. Αυτοί ονομάζονται μονογονιδιακοί χαρακτήρες και σε αυτούς περιλαμβάνονται διάφορες μονογονιδιακές ασθένειες.

🌳 Γενεαλογικά δένδρα

Τι είναι το γενεαλογικό δένδρο

Το γενεαλογικό δένδρο είναι η διαγραμματική απεικόνιση των μελών μιας οικογένειας για πολλές γενιές, στην οποία αναπαριστώνται οι γάμοι, η σειρά των γεννήσεων, το φύλο των ατόμων και ο φαινότυπός τους σε σχέση με κάποιο χαρακτήρα.

Κάθε άτομο χαρακτηρίζεται από δύο αριθμούς: έναν λατινικό (γενιά του ατόμου σε σχέση με την πατρική) και έναν αραβικό (σειρά μέσα στη γενιά). Τα αρσενικά άτομα αναπαριστώνται με τετράγωνο, τα θηλυκά με κύκλο και τα άτομα άγνωστου φύλου με ρόμβο. Η αιμομειξία συμβολίζεται με διπλή γραμμή. Τα γενεαλογικά δένδρα βοηθούν στη γενετική καθοδήγηση.

Παράδειγμα: δύο αυτοσωμικοί χαρακτήρες

Στο γενεαλογικό δένδρο μελετάται η κληρονόμηση δύο χαρακτήρων:

Γραμμή τριχοφυΐας με κορυφή — επικρατής αυτοσωμικός (συμβολίζεται $Γ$ ). Άτομα χωρίς αυτήν είναι ομόζυγα $γγ$ . Παππούς/γιαγιά με κορυφή είναι ετερόζυγοι, γιατί αν ήταν ομόζυγοι όλα τα παιδιά θα είχαν κορυφή.
Προσκολλημένοι λοβοί αυτιών — υπολειπόμενος αυτοσωμικός (συμβολίζεται $ε$ · το επικρατές $Ε$ δίνει ελεύθερους λοβούς).

Πρόβλεψη πιθανοτήτων (ζευγάρι II, διασταύρωση F₁):

\text{Πιθανότητα κορυφής (Γγ × Γγ)} = \frac{3}{4}

\text{Πιθανότητα προσκολλημένων λοβών (Εε × Εε)} = \frac{1}{4}

\text{Πιθανότητα και τα δύο} = \frac{3}{4} \times \frac{1}{4} = \frac{3}{16}

🟦 Αυτοσωμική επικρατής κληρονομικότητα

Ένας αυτοσωμικός επικρατής χαρακτήρας εκδηλώνεται, εκτός από το ομόζυγο, και σε ετερόζυγο άτομο. Η συχνότητα μερικών ασθενειών είναι αρκετά υψηλή, όπως η οικογενής υπερχοληστερολαιμία (συχνότητα $1:500$ άτομα), που σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο πρώιμης στεφανιαίας νόσου.

Κλασική αυτοσωμική επικρατής κληρονομικότητα

Κάθε ασθενής στο γενεαλογικό δένδρο έχει έναν τουλάχιστον ασθενή γονέα. Συνήθως ο ένας γονέας είναι ετερόζυγος $(Αα)$ και ο άλλος ομόζυγος για το φυσιολογικό υπολειπόμενο $(αα)$ , όπου $Α$ = επικρατές γονίδιο της ασθένειας.

Τετράγωνο του Punnett (Αα × αα)

	Α	α
α	Αα (ασθενής)	αα (φυσιολογικός)
α	Αα (ασθενής)	αα (φυσιολογικός)

Κάθε απόγονος έχει $50\%$ πιθανότητα να κληρονομήσει το $Α$ και να είναι ασθενής $(Αα)$ και $50\%$ να είναι φυσιολογικός $(αα)$ , αφού ο φυσιολογικός γονέας $(αα)$ μεταβιβάζει σε κάθε παιδί μόνο το φυσιολογικό αλληλόμορφο $α$ . Κάθε κύηση είναι ανεξάρτητο γεγονός, που δεν σχετίζεται με το αποτέλεσμα προηγούμενων κυήσεων· έτσι η αναλογία $1:1$ που αναμένεται θεωρητικά στον πληθυσμό μπορεί να διαφέρει όταν εξετάζεται ο μικρός αριθμός ατόμων μιας συγκεκριμένης οικογένειας. Η ασθένεια προσβάλλει τόσο αρσενικά όσο και θηλυκά άτομα· από φυσιολογικούς γονείς προκύπτουν μόνο φυσιολογικοί απόγονοι.

Εξαίρεση

Εξαίρεση αποτελούν οι περιπτώσεις όπου η διαταραχή οφείλεται σε νέα μετάλλαξη, δηλαδή εμφανίζεται για πρώτη φορά μέσα στην οικογένεια.

🟨 Αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα

Σε αντίθεση με τις επικρατείς, οι αυτοσωμικές υπολειπόμενες ασθένειες εκδηλώνονται μόνο στα ομόζυγα άτομα, που έχουν κληρονομήσει ένα παθολογικό αλληλόμορφο από κάθε γονέα. Η δρεπανοκυτταρική αναιμία, η β-θαλασσαιμία και η κυστική ίνωση κληρονομούνται με αυτόν τον τρόπο.

Φορείς

Συνήθως και οι δύο γονείς ενός ασθενούς είναι ετερόζυγοι, έχουν φυσιολογικό φαινότυπο και ονομάζονται φορείς. Όταν και οι δύο γονείς είναι φορείς, η πιθανότητα γέννησης παιδιού που πάσχει είναι 25%.

Τετράγωνο του Punnett (Αα × Αα — φορείς)

	Α	α
Α	ΑΑ (φυσιολογικός)	Αα (φορέας)
α	Αα (φορέας)	αα (πάσχει)

Η πιθανότητα και οι δύο σύζυγοι να είναι φορείς της ίδιας ασθένειας είναι πολύ μικρή. Αυξάνεται όμως σε στενούς συγγενείς (αδέλφια, ξαδέλφια), γιατί τα άτομα με κοινούς προγόνους είναι πιθανότερο να έχουν τα ίδια υπολειπόμενα αλληλόμορφα.

⚧️ Φυλοσύνδετη υπολειπόμενη κληρονομικότητα

Στον άνθρωπο υπάρχει ένα ζεύγος φυλετικών χρωμοσωμάτων: τα φυσιολογικά θηλυκά έχουν $XX$ , τα φυσιολογικά αρσενικά $XY$ .

Φυλοσύνδετα γονίδια

Τα γονίδια που βρίσκονται στο $X$ χρωμόσωμα και δεν έχουν αλληλόμορφα στο $Y$ ονομάζονται φυλοσύνδετα και ο τρόπος κληρονόμησής τους αναφέρεται ως φυλοσύνδετη κληρονομικότητα.

Η αιμορροφιλία Α είναι κλασική φυλοσύνδετη διαταραχή, στην οποία το αίμα δεν πήζει φυσιολογικά λόγω έλλειψης του παράγοντα VIII (αντιαιμορροφιλική πρωτεΐνη). Το υπεύθυνο γονίδιο είναι υπολειπόμενο φυλοσύνδετο, συμβολίζεται $X^a$ · το φυσιολογικό $X^A$ είναι επικρατές.

	Γονότυποι	Φαινότυποι
Αρσενικά	$X^A Y$	Φυσιολογικός
	$X^a Y$	Άτομο με αιμορροφιλία
Θηλυκά	$X^A X^A$	Ομόζυγη φυσιολογική
	$X^A X^a$	Ετερόζυγη (φορέας)
	$X^a X^a$	Ομόζυγη αιμορροφιλική

Πρότυπο κληρονόμησης

Ένα υπολειπόμενο φυλοσύνδετο γονίδιο εκφράζεται φαινοτυπικά σε όλα τα αρσενικά που το φέρουν, αλλά μόνο στα ομόζυγα θηλυκά. Συνεπώς οι ασθένειες αυτές εμφανίζονται συχνότερα στα αρσενικά και πάρα πολύ σπάνια στα θηλυκά.

Ήταν γνωστό ότι η βασίλισσα Βικτωρία ήταν φορέας και μεταβίβασε τη «βασιλική αιμορροφιλία» στους απογόνους της.

Περιπτώσεις διασταυρώσεων:

Αιμορροφιλικός άντρας $(X^a Y)$ × φυσιολογική ομόζυγη γυναίκα $(X^A X^A)$ : όλοι οι αρσενικοί απόγονοι υγιείς, όλοι οι θηλυκοί υποχρεωτικά φορείς.
Γυναίκα φορέας $(X^A X^a)$ × φυσιολογικός άνδρας $(X^A Y)$ : δημιουργούνται απόγονοι με τέσσερις γονοτύπους σε ίση συχνότητα. Η αιμορροφιλία του παππού έχει $50\%$ πιθανότητα να μεταβιβαστεί, μέσω της κόρης του, στα αρσενικά εγγόνια.

Με τον ίδιο τύπο κληρονομείται και η μερική αχρωματοψία στο πράσινο και το κόκκινο χρώμα.

Σύνοψη

Ένας αυτοσωμικός επικρατής χαρακτήρας επηρεάζει αρσενικά και θηλυκά και εμφανίζεται σε κάθε γενιά. Ένας αυτοσωμικός υπολειπόμενος μπορεί να επηρεάσει αρσενικά και θηλυκά και να μην εμφανιστεί σε μια γενιά. Ένας φυλοσύνδετος υπολειπόμενος εμφανίζεται σε όλα τα αρσενικά που τον φέρουν, ενώ τα θηλυκά φορείς δεν τον εκφράζουν.